M2 Macrophages are Major Mediators of Germline Risk of Endometriosis and Explain Pleiotropy With Comorbid Traits
Notice bibliographique
Résumé
Endometriosis is a common gynecologic condition that causes chronic, life-altering symptoms including pain and infertility. There is an urgent need for new non-hormonal targeted therapeutics to treat endometriosis, but until very recently, the cellular and molecular signatures of endometriotic lesions are undefined, hindering the development of clinical advances. Integrating inherited risk data from analyses of >45 0000 individuals with ≈35 0000 single-cell transcriptomes from 21 patients, M2-macrophages as candidate drivers of disease susceptibility are uncovered, and nominating IL1 signaling as a central hub impacted by germline genetic variation associated with endometriosis risk. Extensive functional follow-up confirmed these associations and revealed a pleiotropic role for this pathway in endometriosis. Population-scale expression quantitative trait locus analysis demonstrates that genetic variation controlling IL1A expression is associated with endometriosis risk variants. Manipulation of IL1 signaling in state-of-the-art in vitro decidualized endometrial organoids impacts epithelial differentiation, and in an in vivo endometriosis model, treatment with anakinra (an interleukin-1 receptor antagonist) results in a significant, dose-dependent reduction in spontaneous and evoked pain and dampened pro-angiogenic signaling. Together, these studies highlight non-diagnostic cell types as central to endometriosis susceptibility and support IL1 signaling as an important actionable pathway for this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».