Sex‐ and <scp>APOE</scp> Genotype–Dependent Pain Susceptibility and Alzheimer's Risk Mediated by the Lipid Metabolism Enzyme <scp>LPCAT2</scp>
Notice bibliographique
Résumé
Neuropathological changes that precede or accompany early cognitive decline in Alzheimer's disease (AD) may also impact pain processing; however, the molecular connection between these domains remains unclear. In this study, we investigated whether a shared causal factor underlies both increased pain susceptibility and AD progression. Analysis of two ethnically distinct cohorts revealed a significant association between pain susceptibility and cognitive decline from cognitively normal (CN) status to mild cognitive impairment (MCI), particularly in non-APOE4 (non-E4) males, an unexpected finding given that APOE4 females exhibited the highest overall pain susceptibility across sex and genotype groups. To explore potential drivers of this APOE genotype- and sex-specific association, blood transcriptomic analysis identified LPCAT2 expression as correlating with both heightened pain susceptibility and progression from MCI to AD, most notably in non-E4 males. This relationship was further supported by elevated LPCAT2 protein levels in the hippocampus of postmortem non-E4 male AD patients. Strengthening this link, our genetic association analysis across four cohorts identified several functional LPCAT2 variants that not only influenced its expression but were also associated with altered pain susceptibility, increased AD risk, and accelerated progression from MCI to AD. To move beyond correlation and assess causality, Mendelian randomization analysis supported a causal role for LPCAT2 in both pain susceptibility and MCI-to-AD progression. Collectively, these findings identify LPCAT2 as a key molecular link between altered pain processing and AD progression, highlighting its potential as both a therapeutic target for genotype- and sex-specific subpopulations and a prognostic biomarker for MCI-to-AD conversion.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».