The bactericidal FabI inhibitor Debio 1453 clears antibiotic-resistant Neisseria gonorrhoeae infection in vivo
Notice bibliographique
Résumé
Gonorrhoea is a prevalent sexually transmitted infection caused by the bacterial pathogen Neisseria gonorrhoeae. N. gonorrhoeae has demonstrated a remarkable capacity to evolve antibiotic resistance, with emerging strains that show resistance to all standard treatment options. The development of new antibiotics for gonorrhoea, especially those with novel targets and no pre-existing resistance, is critical. One such untapped antibacterial target in N. gonorrhoeae is FabI, an enoyl-acyl carrier protein reductase enzyme that is essential for fatty acid biosynthesis in this pathogen. In the current report, structure-based drug design using novel N. gonorrhoeae FabI inhibitor co-crystals guides medicinal chemistry toward increasing potency in the sub-nanomolar range and drives the discovery of Debio 1453. Debio 1453 is optimized for activity against N. gonorrhoeae and is highly active in vitro against diverse N. gonorrhoeae isolates including those resistant to the last remaining treatment options. Additionally, the compound presents a low propensity for selection of mutants with reduced susceptibility. Debio 1453 is efficacious in vivo against N. gonorrhoeae isolates with clinically relevant multi-drug resistance phenotypes in a murine vaginal gonorrhoea infection model underscoring Debio 1453 as a promising candidate for the treatment of gonorrhoea.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».