A Multi‐Scale Mechanistic Model of Ulcerative Colitis to Investigate the Effects of Selective Suppression of <scp>IL</scp> ‐6 Trans‐Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Interleukin 6 (IL-6) has previously been identified as playing a role in ulcerative colitis (UC) by activating the signal-transducing element gp130 through ligation of either the membrane-bound or soluble IL-6 receptor (termed classic and trans-signaling respectively). It has been proposed that selective inhibition of trans-IL-6 signaling could ameliorate the deleterious, pro-inflammatory effects of IL-6, while preserving the homeostatic activity of classic IL-6 signaling. We developed an in silico, mechanistic model of UC in two stages to compare the biological effects that result from inhibition of classic and trans-IL-6 signaling. In the first stage, we developed a limited-scope model of IL-6 signaling to establish the quantitative properties of classic and trans-signaling pathways on a short timescale following stimulation with IL-6. The model included both a pan-inhibitor of IL-6 classic and trans-signaling and a soluble gp130-Fc that selectively inhibited trans-signaling. In the second stage, we developed a multi-scale model of UC to study the pharmacodynamic effects of cytokine signaling inhibition and optimize treatment regimens. Across three virtual experiments, both selective and global suppression of IL-6 signaling were associated with a transition away from an inflammatory state in patients with moderate to severe inflammatory activity. In our multi-scale model, we identified a dose-response relationship between selective inhibition of trans-IL-6 signaling and tissue regeneration. Moreover, selective inhibition of trans-IL-6 signaling effectively suppressed inflammation and induced faster gut tissue healing than global IL-6 suppression. These findings suggest that global suppression of IL-6 signaling could negatively affect IL-6-induced regeneration activity, whereas this effect is less likely for selective inhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».