A Multi‐Scale Mechanistic Model of Ulcerative Colitis to Investigate the Effects of Selective Suppression of <scp>IL</scp> ‐6 Trans‐Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Interleukin 6 (IL-6) has previously been identified as playing a role in ulcerative colitis (UC) by activating the signal-transducing element gp130 through ligation of either the membrane-bound or soluble IL-6 receptor (termed classic and trans-signaling respectively). It has been proposed that selective inhibition of trans-IL-6 signaling could ameliorate the deleterious, pro-inflammatory effects of IL-6, while preserving the homeostatic activity of classic IL-6 signaling. We developed an in silico, mechanistic model of UC in two stages to compare the biological effects that result from inhibition of classic and trans-IL-6 signaling. In the first stage, we developed a limited-scope model of IL-6 signaling to establish the quantitative properties of classic and trans-signaling pathways on a short timescale following stimulation with IL-6. The model included both a pan-inhibitor of IL-6 classic and trans-signaling and a soluble gp130-Fc that selectively inhibited trans-signaling. In the second stage, we developed a multi-scale model of UC to study the pharmacodynamic effects of cytokine signaling inhibition and optimize treatment regimens. Across three virtual experiments, both selective and global suppression of IL-6 signaling were associated with a transition away from an inflammatory state in patients with moderate to severe inflammatory activity. In our multi-scale model, we identified a dose-response relationship between selective inhibition of trans-IL-6 signaling and tissue regeneration. Moreover, selective inhibition of trans-IL-6 signaling effectively suppressed inflammation and induced faster gut tissue healing than global IL-6 suppression. These findings suggest that global suppression of IL-6 signaling could negatively affect IL-6-induced regeneration activity, whereas this effect is less likely for selective inhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».