From Binding to Catalysis: Emergence of a Rudimentary Enzyme Conferring Intrinsic Antibiotic Resistance
Notice bibliographique
Résumé
How does enzymatic activity emerge? To shed light on this fundamental question, we study type B dihydrofolate reductases (DfrB), which were discovered for their role in antibiotic resistance. These rudimentary enzymes are evolutionarily distinct from the ubiquitous, monomeric FolA dihydrofolate reductases targeted by the antibiotic trimethoprim. DfrB is unique: it homotetramerizes to form a highly symmetrical central tunnel that accommodates its substrates in close proximity and the right orientation, thus promoting the metabolically essential production of tetrahydrofolate. It is the only known enzyme built from the ancient Src Homology 3 fold, typically a binding module. Strikingly, by studying the evolution of this enzyme family, we observe that no active-site residues are conserved across catalytically active homologs. Integrating experimental and computational analyses, we identify an intricate relationship between homotetramerization and catalytic activity, where formation of a tunnel featuring positive electrostatic potential proves to be a powerful predictor of activity. We demonstrate that the DfrB enzymes have not evolved in response to the synthetic antibiotic to which they confer strong resistance, and propose that DfrB domains evolved the capacity for rudimentary catalysis from a binding capacity. That (rudimentary) catalysis can emerge from the homotetramerization of a binding domain, and that it has been recently recruited by pathogenic bacteria, manifests the opportunistic nature of evolution.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».