Neutrophil Extracellular Traps Mediate <i>In Vitro</i> and <i>In Vivo</i> Degradation of α-Synuclein Amyloid Fibrils
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Neutrophil extracellular traps (NETs) are chromatin-derived structures decorated with neutrophil enzymes such as elastase and myeloperoxidase. Our group has previously demonstrated that amyloid fibrils (AFs), regardless of their protein composition, induce NET release in vitro in human neutrophils through a process dependent on reactive oxygen species (ROS) generation by NADPH oxidase 2 (NOX-2). Moreover, the proteases embedded in NETs were shown to degrade AFs into smaller, potentially toxic species. The present study aimed to determine whether amyloid fibrils composed of α-synuclein (αSF) can induce NET formation in vivo and to investigate the role of NETs in modulating amyloid-associated pathology. To this end, we employed gp91phox knockout (KO) mice, which lack NOX-2 activity and are therefore unable to release NETs. αSF was instilled into the lungs of both WT and KO mice (males and females), leveraging the lung’s robust immune cell recruitment - particularly of neutrophils-as a model system. Eight hours after αSF instillation, both WT and KO animals exhibited marked neutrophil infiltration in the lungs causing inflammation. However, NET formation-evidenced by the presence of citrullinated histones and myeloperoxidase - was detected only in WT mice. Interestingly, while Congo red-positive amyloid-like structures persisted in the lungs of KO mice, they were absent in the lungs of WT animals, suggesting that NET-associated proteases facilitate the clearance of AFs from lung tissue. Lung function was assessed by measuring elastance and resistance. Our data showed that, while AFs were still present in the lungs of both WT and KO mice, elastance was impaired. As AFs were cleared from the lungs of WT mice, lung function recovered. In contrast, KO animals, in which AFs persisted, continued to exhibit compromised elastance. Together, our findings demonstrate that AFs impair lung function, and that NETs, induced in response to these fibrils, promote their degradation and thereby protect lung tissue from further damage.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».