Generative and integrative modeling for transcriptomics with formalin fixed paraffin embedded material
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) samples suffer from the degradation of nucleic acids, a problem that becomes particularly acute with samples stored for extended periods. It remains challenging to profile FFPE using high-throughput sequencing technologies including RNA-sequencing, and the resulting FFPE RNA-seq (fRNA-seq) data has a high rate of transcript dropout, a property shared with single cell RNA-seq. Transcript counts also have high variance and are prone to extreme values, together making downstream analyses extremely challenging. METHODS: We introduce the PaRaffin Embedded Formalin-FixEd Cleaning Tool (PREFFECT), a probabilistic framework for the analysis of fRNA-seq data. PREFFECT uses generative models to fit distributions to observed expression counts while adjusting for technical and biological variables. The framework can exploit multiple expression profiles generated from matched tissues for a single sample (e.g., a tumor and morphologically normal tissue) in order to stabilize profiles and impute missing counts. PREFFECT can also leverage sample-sample adjacency networks that assist graph attention mechanisms to identify the most informative correlations in the data. RESULTS: We evaluated the distribution of transcript counts across a compendium of fRNA-seq datasets, finding the negative binomial distribution best fits the data with little evidence supporting zero-inflated extensions. We use this knowledge in the design of PREFFECT. We show that PREFFECT can accurately impute missing values from fRNAseq count matrices and adjust for batch effects. The inclusion of sample-sample adjacency networks and multiple tissues were shown to enhance sample clustering. CONCLUSIONS: The vast majority of studies to date contain at most a few hundred profiles, making it challenging to correctly infer good statistical fits for each transcript especially in complex cohorts, given the noisy, incomplete and heterogeneous nature of the data. The integrative and generative approach of PREFFECT provides better and more specific model fits than generic bulk RNA-seq tools, especially when more advanced PREFFECT models provide matched profiles are included in the analysis. The transformed data can be directly used with many well-established tools for downstream analysis tasks, empowering its use in clinical biomarker studies and diagnostics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».