Role of SF3B1 and SUGP1 mutants on aberrant splicing in human cancers

Parmi les gènes d’épissage impliqués dans les cancers, SF3B1 est le plus fréquemment muté dans les hémopathies et certaines tumeurs solides. Les mutations récurrentes de SF3B1 entraînent la reconnaissance d’un site 3’ d’épissage alternatif, aboutissant à des ARNm aberrants avec une rétention partielle d’introns. D’autres mutations de SF3B1 sont retrouvées dans les cancers sans que leurs conséquences soient connues. Par ailleurs, des mutations hypomorphes de SUGP1, retrouvées notamment dans certains adénocarcinomes pulmonaires ont été associées à une signature d’épissage aberrant similaire à celle observée pour les mutants SF3B1. Cependant, le rôle fonctionnel de SUGP1 dans l’épissage aberrant dans les cancers est peu caractérisé.Nous avons utilisé la signature d’épissage aberrant de SF3B1 comme un marqueur de l’impact fonctionnel des mutations de SF3B1. Par modélisation 3D, nous avons ensuite prédit les conséquences de cet impact fonctionnel sur la conformation protéique des mutants SF3B1.Nos résultats suggèrent que les mutations de SF3B1 n’entraînent pas la même pathogénicité dans les cancers selon la position du codon muté et la substitution d’acide aminés. Ceci semble corréler positivement avec le changement de conformation protéique au niveau de la région N-terminale de SF3B1.Pour mieux comprendre la fonction de SUGP1, nous avons généré par CRISPR/Cas9 un modèle isogénique cellulaire présentant une inactivation partielle de SUGP1. Les conséquences fonctionnelles ainsi que la composition du spliceosome en présence du mutant SUGP1 par spectrométrie de masse ont été étudiés.Le modèle CRISPR/Cas9 présentant une inactivation partielle de SUGP1 reproduit les anomalies d’épissage des cancers. Nous avons montré qu’une forte pression de sélection positive existe sur SUGP1, entraînant l’apparition de révertants spontanés. Nos résultats montrent qu’un des révertants sans domaine ULM, mais comportant un domaine G-patch reproduit partiellement ces anomalies d’épissage. Il semble interférer avec la composition du spliceosome, en particulier celle du complexe snRNP U2 et nous permet de comprendre davantage sur la fonction de SUGP1.Dans l’ensemble, ce travail a montré que les conséquences fonctionnelles des mutations de SF3B1 impactent la conformation protéique des mutants SF3B1. Il nous a permis d’affiner le modèle d’action du spliceosome actuel en lien avec SUGP1 et de comprendre sa dynamique en relation avec d’autres partenaires comme SF3B1, de grande importance dans la physiologie et le cancer.

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