West Nile virus vaccine candidates attenuated by dinucleotide enrichment are immunogenic and protective against lethal infection
Notice bibliographique
Résumé
West Nile virus (WNV) poses a global public health threat. This study demonstrates that the WNV RNA tolerates CpG and UpA dinucleotide enrichment in different genomic regions resulting in attenuation of CpG- and CpG/UpA-enriched variants. Attenuation was zinc finger antiviral protein 1 (ZAP)-dependent, and ZAP knockout (ZAP-KO) cells were used to generate high-titer stocks. Ten enriched variants, with permuted control and wild-type (WT) viruses, were screened in immunocompetent mice upon intraperitoneal injection. In contrast to lethal WNV-WT and permuted viruses, the E-MAX variant, with the RNA region encoding envelope (E) protein enriched both with CpG and UpA, caused no mortality. E-MAX was immunogenic and protective against lethal challenge. Stability of enriched dinucleotides was confirmed upon serial passaging in ZAP-WT and ZAP-KO cells, with only minor (17-21%) reversion at a single site in ZAP-WT condition. E-MAX upregulated interferon (IFN) signaling genes in human cells, suggesting that the combination of CpG/UpA-mediated attenuation, and concurrent activation of IFN responses potentially driven by CpG/UpA enrichment, may contribute to E-MAX immunogenicity. Evaluation using footpad injection in mice showed E-MAX had a promising safety and immunogenicity profile, although brain infection was occasionally detected. Then, we developed the E-MAX+ FR variant by combining CpG/UpA enrichment with two amino acid substitutions in functional domains of the E protein. This strategy eliminated neuroinvasion while maintaining immunogenicity and protection. Altogether, CpG/UpA dinucleotide enrichment in the genomic E region in combination with amino acid substitutions in the E protein yields a promising platform for vaccine development against WNV and potentially other flaviviruses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».