Cathepsin K as a Key Protease in Processing of SARS-CoV-2 Spike Activation Sites and a Target of Dual-Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Abstract SARS-CoV-2 relies on host proteases to prime its spike protein for cell entry through either the endosomal or plasma membrane pathway. Although cysteine cathepsins are known to mediate the endosomal route, the identity of the dominant enzyme has remained unclear. Here, we identify human Cathepsin K (hCatK), a lysosomal cysteine protease, as a previously unrecognized yet functionally important mediator of spike activation. While human Cathepsin L (hCatL) has long been regarded as the principal endosomal protease for spike processing, inhibition of hCatK with the selective inhibitor Odanacatib suppressed viral infection in endothelial cells as effectively as the broad-spectrum cysteine protease inhibitor E-64d, implicating hCatK as a key driver of spike processing during the endosomal viral entry. Comprehensive enzymatic profiling demonstrated that hCatK exhibits 24- to 63-fold higher catalytic efficiency toward the Furin-cleavage site (FCS) sequence than hCatL and displays a distinct substrate-recognition pattern at the Omicron FCS relative to the Wuhan variant. We further demonstrate that hCatK is an off-target of Nirmatrelvir, a clinically approved 3CL-Mpro inhibitor, with a sub-micromolar potency (IC 50 = 0.6 ± 0.1 µM). A 1.9 Å crystal structure of the hCatK–Nirmatrelvir complex delineates the molecular basis of inhibitor binding and supports the rational design of dual-acting antivirals. Collectively, these findings redefine the landscape of host proteases involved in SARS-CoV-2 spike activation and establish hCatK as a previously overlooked but strategic target for antiviral intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».