Application of Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Inform Dose Selection of Mezigdomide in a Phase I Drug–Drug Interaction Study
Notice bibliographique
Résumé
Mezigdomide (MEZI) is an oral, highly potent CELMoD™ agent with promising antitumor and immune-stimulatory activity, optimized for Aiolos and Ikaros degradation. Preclinical evidence suggests MEZI is primarily metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 and has the potential to inhibit efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) in vitro. To predict the magnitude of enzyme- and transporter-mediated drug-drug interactions (DDI) and inform clinical study design, a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed. A PBPK-informed Phase I clinical DDI study was conducted that evaluated MEZI as an object of CYP3A induction (rifampin) and inhibition (itraconazole) and as a precipitant of transporter-mediated interactions (digoxin and rosuvastatin). PBPK modeling predicted substantial interactions with strong and moderate CYP3A modulators, which informed a unique dose selection strategy, PK sampling time, and washout period. Clinical results confirmed reductions in MEZI exposure with rifampin (AUC reduced 93-95%) and increases with itraconazole (~14-fold for dose normalized AUC). MEZI was well-tolerated despite these changes in exposure. Additionally, coadministration of MEZI with P-gp and BCRP substrates, digoxin and rosuvastatin, showed no clinically meaningful changes in substrate plasma PK, indicating a low likelihood of significant transporter-mediated DDIs. The prospective PBPK model was refined with clinical data, improving predictions and supporting simulations for moderate/weak CYP3A modulators. This iterative "learn-confirm" approach underscores the utility of PBPK modeling in optimizing clinical trial design, ensuring participant safety, and anticipating DDI risks. The findings support MEZI's clinical development with informed dosing strategies, particularly for coadministration with CYP3A modulators.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».