Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in patients with breast cancer in the UK: a retrospective analysis
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women. Survival is generally considered favourable, yet some patients remain at risk of early death. We aimed to assess whether comprehensive whole-genome sequencing (WGS) linked to mortality data could add prognostic value to existing clinical measures and identify patients who might respond to targeted therapeutics. METHODS: In this integrative, retrospective analysis, we analysed 2445 breast cancer tumours (any stage and molecular subtype) collected from 2403 patients recruited through 13 National Health Service Genomic Medicine Centres or hospitals in England affiliated to the 100 000 Genomes Project (100kGP) between 2012 and 2018. We linked 2208 (90%) cases with clinical data; mortality data were obtained for 1188 patients. Following high-depth WGS of tumour and matched normal DNA, we performed comprehensive WGS profiling seeking driver mutations, mutational signatures, and compound algorithmic scores for homologous recombination repair deficiency (HRD), mismatch repair deficiency, and tumour mutational burden. Data from 1803 additional patients with breast cancer from three independent cohorts were used to validate various findings. To evaluate the prognostic value of WGS features, we performed univariable and multivariable Cox regression on data from patients with stage I-III, ER-positive, HER2-negative breast cancer with a cancer-specific mortality endpoint (around 5-year follow-up). FINDINGS: Among 2445 tumours in the 100kGP breast cancer cohort, we observed genomic characteristics with immediate personalised medicine potential in 656 (26·8%), including features reporting HRD (298 [12·2%] total cases and 76 [6·3%] ER-positive, HER2-negative cases), highly individualised driver events, mutations underpinning resistance to endocrine therapy, and mutational signatures indicating therapeutic vulnerabilities. 373 (15·2%) cases had WGS features with potential for translational research, including compromised base excision repair and non-homologous end-joining dependency. Structural variation burden (hazard ratio 3·9 [95 CI% 2·4-6·2]; p<0·0001), high levels of APOBEC signatures (2·5 [1·6-4·1]; p<0·0001), and TP53 drivers (3·9 [2·4-6·2]; p<0·0001) were independently prognostic of customary clinical measures (age at diagnosis, stage, and grade) in patients with ER-positive, HER2-negative breast cancer. We developed a prognosticator for ER-positive, HER2-negative breast cancer capable of identifying patients who require either increased intervention or therapy de-escalation, validating the framework in the independent Swedish Cancerome Analysis Network-Breast (SCAN-B) dataset. INTERPRETATION: We show that breast cancer genomes are rich in predictive and prognostic value. We propose a two-step model for effective clinical application. First, the identification of candidates for targeted therapies or clinical trials using highly individualised genomic markers. Second, for patients without such features, the implementation of enhanced prognostication using genomic features alongside existing clinical decision-making factors. FUNDING: National Institute of Health Research, Breast Cancer Research Foundation, Dr Josef Steiner Cancer Research Award 2019, Basser Gray Prime Award 2020, Cancer Research UK, Sir Jeffrey Cheah Early Career Fellowship, the Mats Paulsson Foundation, the Fru Berta Kamprads Foundation, and the Swedish Research Council.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».