Folic acid prevention of neural tube defects requires retinoic acid produced by ALDH1L1
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Folic acid (FA) supplementation during pregnancy is the commonly accepted treatment to prevent neurodevelopmental defects. The mechanism by which FA prevents neural tube defects (NTDs) remains unclear. FA also prevents other developmental malformations, including the alcohol-induced malformations in Fetal Alcohol Syndrome models. We show that FA acts through a metabolic link to retinoic acid (RA) signaling. Using a pax3 -knockdown Xenopus model of FA-rescueable NTDs, we show that RA or its precursors equally rescue these defects. Similarly, FA rescues alcohol-induced NTDs in a model previously shown to be rescued by RA. We identify the FA-metabolizing enzyme, formyl tetrahydrofolate dehydrogenase (ALDH1L1, FTHFD), encoded by the aldh1l1 gene, as essential for this rescue. Mechanistically, FA upregulates aldh1l1 expression, leading to increased RA biosynthesis. Knockdown of the ALDH1L1 activity using CRISPR/Cas9 abolishes the FA protective effect. To support these observations, we show that the human ALDH1L1 enzyme converts retinaldehyde to RA, and its overexpression restores neural tube closure in aldh1l1 -knockdown embryos when retinaldehyde is provided. At the cellular level, reduced RA signaling induces an overproliferation of neural plate precursors and a pathological expansion of the neural tube. ALDH1L1 enables FA to restore normal neural plate proliferation, thereby preventing NTDs. These findings establish ALDH1L1 as a previously unrecognized enzymatic link between FA (vitamin B9) and RA signaling, revealing how FA supplementation safeguards neural development and suggesting opportunities to refine strategies for NTD prevention. Significance Statement Despite the global success of folic acid (FA) supplementation in preventing neural tube defects (NTDs), the medical community continues to debate its exact mechanism, optimal dosage, and why it fails in some cases. This study provides a breakthrough by providing a mechanistic explanation linking FA supplementation and retinoic acid (RA) signaling. We identify the enzyme ALDH1L1 as the molecular bridge between FA and RA and demonstrate that FA protection is indirect, requiring ALDH1L1 to convert Vitamin A into RA. This discovery reframes the debate surrounding FA in the prevention of NTDs. Clinically, our findings suggest that integrating FA supplementation with optimized Vitamin A levels could improve current preventive practices and maximize neurodevelopmental safeguards during early pregnancy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».