Leveraging Medulloblastoma Clonal Dynamics to Overcome Treatment Resistance
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Medulloblastoma is a common pediatric brain tumor with distinct molecular subgroups. Among them, group 3 medulloblastoma is associated with increased recurrence, metastatic potential, and poor patient outcomes. Small-molecule inhibitors targeting B cell-specific Moloney murine leukemia virus insertion site 1 (BMI1) have demonstrated efficacy against several types of malignant tumors, including pediatric medulloblastoma. Although our previously published in vivo study provided a promising proof of concept for the therapeutic targeting of BMI1 in group 3 medulloblastoma with small-molecule inhibitors, it is not sufficient to eradicate the tumor. EXPERIMENTAL DESIGN: In this study, following preclinical validation of BMI1 inhibitor PTC596, DNA barcoding technology was leveraged to profile in vivo clonal dynamics of group 3 medulloblastoma in response to the established chemoradiotherapy regimen alone and in combination with PTC596. Following demonstration of a small number of treatment-refractory clones, we sought to identify potential druggable molecular vulnerabilities by utilizing phosphoproteomic profiling and genome-wide clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) screening. RESULTS: By comparing the changes in the phosphorylation pattern of key signaling kinases after PTC596 treatment with the list of sensitizer genes from in vitro genome-wide CRISPR/CRISPR-associated protein 9 screen and with the essential genes in human neural stem cells, we identified several context-specific regulators of mTOR, AKT, and PLK1 pathways. Subsequently, targeting the PI3K pathway with enzastaurin was most amenable to synergistic targeting alongside BMI1 inhibition. CONCLUSIONS: This work provides the foundation for clinical validation of small-molecule inhibitors synergistic with PTC596 to improve the durability of remissions and extend the survival of patients with treatment-refractory group 3 medulloblastoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».