Cysteine-reactive covalent chloro-N-acetamide ligands induce ferroptosis mediated cell death
Notice bibliographique
Résumé
Covalent inhibitors are an attractive targeting strategy that has expanded the development of degraders to target poorly druggable proteins including the E3 ligase RNF4. We show that RNF4 is a potential vulnerability of AML. High RNF4 expression levels correlate with poor patient survival and depletion of RNF4 results in increased sensitivity of AML cells to antileukemic drugs. Therefore, we aimed to develop chemical degraders (PROTACs) of RNF4 using a known covalent RNF4 ligand (CCW16), containing a chloro-N-acetamide group, as well as established E3 ligands targeting CRBN or VHL. However, while CCW16 and CCW16-derived PROTACs react potently with cysteines in recombinant RNF4, in cells, CCW16 forms covalent bonds with a large number of proteins, including peroxiredoxins. Consequently, CCW16 based PROTACs do not trigger degradation of RNF4, but induce the ferroptosis marker heme oxygenase-1 and impair cell viability in a distinct, RNF4-independent, ferroptotic cell death pathway. We hypothesize that other chloro-N-acetamide-containing E3 ligase ligands would also induce ferroptosis. Indeed, the RNF114 ligand EN219 also strongly induces ferroptosis, suggesting that ligands harboring this electrophile induce undesired off-target toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».