Cell‐ <scp>ELISA</scp> ‐Based High‐Throughput Screening Leads to the Discovery of Androgen Receptor Degraders to Conquer Castration‐Resistant Prostate Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Androgen receptor (AR) antagonists play a pivotal role in the treatment of castration-resistant prostate cancer (CRPC). However, the reactivation of AR signaling during antiandrogen therapy remains a major factor contributing to resistance against currently used clinical antagonists. As a result, strategies aimed at degrading the AR protein have garnered substantial attention for CRPC therapy. In this study, we first established a high-throughput screening (HTS) model for AR degraders based on Cell-ELISA technology. Using this model to screen our in-house chemical database, we identified a novel AR degrader, ZC9. Functional evaluations demonstrated that ZC9 exhibits significant inhibitory activity against CRPC cell proliferation and effectively downregulates AR protein levels. Mechanistic studies revealed that ZC9 directly binds to AR and inhibits dihydrotestosterone (DHT)-induced nuclear translocation of AR. Furthermore, ZC9 promotes AR degradation via the ubiquitin-proteasome system (UPS) and suppresses AR transcriptional activity. Collectively, these findings highlight ZC9 as a promising lead compound for the treatment of CRPC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».