p53 Drives Lung Cancer Regression through a TSC2/TFEB-dependent Senescence Program
Notice bibliographique
Résumé
Pharmacologic restoration of p53 tumor suppressor function is a conceptually appealing therapeutic strategy for the many deadly cancers with compromised p53 activity, including lung adenocarcinoma. However, the p53 pathway has remained undruggable, partly because of insufficient understanding of how to drive effective therapeutic responses without toxicity. In this study, we use mouse and human models to deconstruct the transcriptional programs and sequelae underlying robust therapeutic responses in lung adenocarcinoma. We show that p53 drives potent tumor regression by direct Tsc2 transactivation, leading to mTORC1 inhibition and Transcription factor EB (TFEB) nuclear accumulation, which in turn triggers lysosomal gene expression programs, autophagy, and cellular senescence. Senescent lung adenocarcinoma cells secrete factors to recruit macrophages, precipitating cancer cell phagocytosis and tumor regression. Collectively, our analyses reveal a surprisingly complex cascade of events underlying a p53 therapeutic response in lung adenocarcinoma and illuminate targetable nodes for p53 combination therapies, thus establishing a critical framework for optimizing p53-based therapeutics. SIGNIFICANCE: Cancer therapies based on targeting the p53 pathway remain elusive. To address this gap, we unravel the detailed sequence of events governing p53-induced tumor regression in lung adenocarcinoma. These analyses reveal a TSC2-mTORC1-TFEB axis underlying p53-driven senescence and tumor regression, which suggests new strategies to perfect p53-based combination therapies for lung adenocarcinoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».