The impact of secondary site interactions on the binding specificity of bitopic dopamine D2/D3 receptor ligands
Notice bibliographique
Résumé
Dysfunction of dopamine receptors and interruption of normal dopaminergic signaling have been linked to severe neuropsychiatric diseases such as schizophrenia, Parkinson's disease and depression. Although these receptors are among the most drug-targeted families of GPCRs, designing compounds with subtype-specific pharmacological profile remains challenging due to the structural similarities among the subtypes of the family. Considering the structural moieties of cariprazine, a prototypic drug with D 3 receptor (D 3 R) preference, we report a library of bitopic analogues to explore how the orthosteric and secondary binding motifs, coupled with different linkers, affect D 2 R/D 3 R selectivity and activity. Compounds with promising dopamine receptor selectivities and binding affinities were further characterized on a GPCR panel and in functional assays. Our efforts resulted in an advanced lead compound ( 20b ) with improved D 3 R and 5-HT 2A R, as well as decreased D 2 R and 5-HT 1A R potencies (EC 50 ) compared to cariprazine. The cleaner receptor profile of this compound retained activities for the most important antidepressant mechanisms that were confirmed by reducing the depression-like behavior in mice.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».