The 41BB-agonist potentiates the therapeutic efficacy of a combined irreversible electroporation ablation treatment of lung cancer by promoting unexpected CD8+CD103+ cDC1 and tissue-resident memory T cell responses
Notice bibliographique
Résumé
Irreversible electroporation (IRE) is a relatively new, non-thermal ablation technology for cancer treatment that requires further investigation to optimize its therapeutic efficacy. To improve IRE-ablation, we developed an IRE+Combo-treatment regimen that included the Combo adjuvants poly-I:C (pIC)/CpG, anti-PD-L1 antibody (PD-L1-Ab) and the 41BB-agonist, and investigated its anti-tumor immunity in a 3LL OVA lung cancer model. We demonstrated that inclusion of the 41BB-agonist in the IRE+Combo-ablation stimulated a more efficient CD8 + T cell response (5.3%) than that observed in the absence of 41BB-agonist (3.0%) or upon IRE ablation alone (0.4%), leading to eradication of subcutaneous 3LL OVA cancer in 75% of 3LL OVA -bearing mice. We further showed that the IRE+Combo-treatment regimen resulted in the eradication of both 3LL OVA cancer and lung tumor metastases. Interestingly, our flow cytometry analyses argued that addition of the 41BB-agonist to the IRE+Combo-ablation stimulated a higher frequency of novel CD8 + CD103 + conventional type-1 dendritic cells (cDC1) (14.4%) in tumor-drainage lymph-nodes (TDLNs) relative to control IRE+CpG/pIC/PD-L1-Ab- (7.5%) and IRE- (4.0%) treatment groups. This novel cDC1 subpopulation exhibited the most robust expression of DC maturation markers and costimulatory 41BBL and 41BB of all cDC1 subsets. The 41BB-agonist also stimulated a higher frequency of 41BB + CD103 + TCF-1 + tissue-resident memory T (T RM ) cells (14.5%) in TDLNs when compared with the two control (2.6% and 0.3%) treatment groups. Importantly, the IRE+Combo-treatment regimen was more efficient than the two control groups at converting the immunosuppressive tumor microenvironment (TME), an effect that was mitigated by reducing the frequency of inhibitory myeloid-derived suppressive cells while increasing that of immunogenic cDC1 and CD8 + T cells and rescuing T cell exhaustion. Taken together, our data establish that the 41BB-agonist potentiates the efficacy of IRE+Combo-therapy for lung cancer treatment by promoting unexpected cDC1 and T RM cell responses, and emphasize the importance of targeting this promising molecular signal to improve current cancer IRE-ablation protocols.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».