A chemoproteomic strategy for identifying protein covalent binding targets of clozapine: An approach for advancing clozapine toxicity research
Notice bibliographique
Résumé
Schizophrenia affects a significant proportion of individuals, wherein a subset of patients are described as treatment-resistant. Clozapine is an atypical antipsychotic, which is reserved for these patients and is superior in its anti-suicidal activity. However, it carries numerous serious warnings and is well-known for its risk of drug-induced agranulocytosis. The mechanism of toxicity is unclear and could be due to clozapine’s protein covalent binding and off-target effects through its reactive metabolites produced from neutrophil myeloperoxidase (MPO) activity. We hypothesize that identifying and analyzing the protein-clozapine adducts will contribute to our understanding of toxicity pathways. We have developed a novel clickable clozapine (Click-CLOZ) derivative and have designed click chemistry protocols for protein identification. The HL-60 (human promyelocytic leukemia) cell line and isolated human neutrophils express MPO significantly and were used to identify the protein covalent targets of Click-CLOZ. In HL-60 cells, LC/MS analysis revealed many Click-CLOZ-bound proteins (compared to the vehicle control). Some captured proteins were known for their roles in DNA replication, immune responses and oxidative stress, such as cathepsin G, MPO, ribophorin I and P1-MCM3. In neutrophils, Click-CLOZ bound proteins included MPO, S100, and DEFA1B, which are also associated with neutrophil-mediated oxidative stress and immune responses. In conclusion, the application of click chemistry proteomics has facilitated a novel approach to identify multiple clozapine-bound protein targets that will be used to advance our understanding of the toxicity of clozapine. • Clozpaine was modified to produce “Click-CLOZ” for click chemistry protein ID • Click-CLOZ protein binding was conducted in human neutrophils and HL-60 cells • Click-CLOZ demonstrates similar cytotoxicity and metabolic behaviour as CLOZ • MPO catalyzed Click-CLOZ protein adduct formation and was a target itself • Neutrophil extracellular trap proteins are susceptible to CLOZ adduction
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».