#558 Population pharmacokinetic modelling of canagliflozin in advanced chronic kidney disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background and Aims Canagliflozin is an orally active, selective, reversible sodium-glucose cotransport-2 (SGLT-2) inhibitor used in patients with chronic kidney disease (CKD) to prevent cardiovascular (CV) and renal outcomes [1–3]. Its initiation is currently not recommended in advanced CKD (eGFR <30 ml/min/1.73 m²), end-stage kidney disease, or in those on kidney replacement therapies due to insufficient clinical and safety data [4]. This study aimed to develop a population pharmacokinetic (popPK) model using data from patients with advanced CKD, including those on maintenance hemodialysis (HD), to characterize the steady-state pharmacokinetics (PK) of canagliflozin at 100 mg and 300 mg doses, and to assess the impact of significant covariates on its PK. Method PK data were obtained from a single-center, prospective, single-arm, open-label interventional study conducted in two cohorts. The first cohort involved detailed PK sampling in 10 patients receiving intermittent HD, while the second included sparse PK sampling in 13 patients with CKD stage 4 or 5 not yet on dialysis [5]. A total of 332 PK observations from 23 patients were analyzed. Canagliflozin PK parameters were modeled using nonlinear mixed-effects modeling (NONMEM® version 7.5) with the first-order conditional estimation method with interaction. Model performance was evaluated using goodness of fit plot, bootstrap (n = 1000) and normalized prediction distribution error (NPDE). Results A two-compartment popPK model of canagliflozin with lag-time, sequential zero- and first-order absorption, and first-order elimination was developed. Age was a significant covariate of the absorption rate constant (Ka), which increased with age. Sex was a significant covariate for the apparent volume of distribution (V/F), which was lower in females (80.7 L in males and 49.1 L in females). The steady-state area under the curve (AUC) was higher in older patients and females, especially at the 300 mg dose. No difference in steady-state exposures was observed between patients with advanced CKD and those undergoing hemodialysis. Conclusion The developed model effectively characterizes the pharmacokinetics of canagliflozin in patients with advanced CKD, including those undergoing hemodialysis. The study demonstrates that steady state canagliflozin exposure is higher in older patients and females, particularly at the 300 mg dose, while renal function was not a significant determinant of exposure in advanced CKD patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».