Differential DNA methylation and gene expression in stem cell-derived cardiomyocytes from patients with and without a history of clozapine-induced myocarditis
Notice bibliographique
Résumé
Clozapine is an effective antipsychotic medication for the management of treatment-resistant schizophrenia. However, the use of clozapine is limited due to severe and sometimes fatal adverse events, including cardiac inflammation (myocarditis). To date, studies of clozapine dosing and genetic studies have not identified robust risk markers. Our study aimed to identify potential epigenetic markers for clozapine-induced myocarditis using genome-wide profiling of DNA methylation and RNA sequencing in a novel in vitro model using patient-derived cells. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) from treatment-resistant schizophrenia patients with (case) and without (control) a history of clozapine-induced myocarditis were differentiated into beating cardiomyocytes (iPSC-CMs). These cells were exposed to clozapine at a physiologically relevant concentration (2.8 µmol/L) for 24 h. Before and after clozapine treatment, RNA from the iPSC-CMs was sequenced (RNA-seq), and DNA was assessed for methylation using the EPIC array. Our analysis revealed that hypermethylation at the promoter regions of GSTM1 and ZNF559 is associated with reduced gene expression in cases relative to controls, regardless of clozapine exposure. Additionally, hypermethylation in the gene bodies of AKAP7 and HLA-DRB1 was associated with increased expression in cases relative to controls. Conversely, hypomethylation in the gene bodies of GAL3ST3 and PDPR correlated with lowered gene expression in cases relative to controls. These findings highlight a potential involvement of DNA methylation in gene expression regulation and its putative impact on clozapine-induced myocarditis. Additional studies are warranted to validate our findings and further elucidate a potential mechanism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».