Acute PFOS exposure consistently dysregulates glucose-stimulated insulin secretion across model systems
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Aims/hypothesis Poly- and perfluoroalkyl substances (PFAS) are fluorinated chemicals widely used in consumer and industrial products. Serum PFAS concentrations have been linked to increased type 2 diabetes risk, but whether this is caused by direct effects of PFAS on the endocrine pancreas remains unclear. This study expands on previous biodistribution data to better characterize PFAS accumulation in human pancreas. We also assessed the effects of perfluorooctane sulfonic acid (PFOS) on pancreatic beta cell function using various model systems. Methods We measured concentrations of three legacy PFAS (PFOS, PFOA, PFHxS) in plasma and pancreas from 88 human donors. We also modeled PFOS and PFOA exposure in mice to confirm our human biodistribution data. We next exposed immortalized INS-1 cells, primary human donor islets, and primary mouse islets to DMSO (vehicle) or PFOS (1, 10 or 100 μM) either acutely during a glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) assay or for 48h (prolonged) and GSIS was subsequently measured. We also assessed whether the acute effects of PFOS on GSIS in mouse islets were mediated by G-protein coupled receptor-40 (GPR40) and/or glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Lastly, we exposed female mice to DMSO or 10 mg/kg PFOS with or without a 2 g/kg glucose bolus to assess the acute effects of PFOS on glucose homeostasis in vivo . Results PFOS was detected at higher concentrations in both plasma and pancreas compared to PFOA and PFHxS in our human donor population. Similarly, PFOS accumulated in pancreas at concentrations 2x higher than PFOA in our mouse model. We provide compelling evidence that PFOS exposure dysregulates insulin secretion in various model systems. Prolonged PFOS exposure suppressed GSIS in INS-1 832/3 cells and mouse islets, whereas acute PFOS exposure stimulated GSIS in mouse islets and in a subset of our human donor islets. We also show that the acute effects of PFOS on GSIS in mouse islets were partly mediated by GLP-1R. Importantly, acute PFOS exposure increased plasma insulin levels in female mice in vivo , but only when PFOS exposure was concurrent with a glucose bolus. Conclusions Legacy PFAS chemicals are consistently detected in human pancreas tissue. We clearly show that PFOS exposure dysregulates insulin secretion in various model systems, although effects varied based on the model and duration of exposure. Collectively, our findings support emerging evidence that PFOS contribute to beta cell dysfunction and points to the importance of model selection when assessing toxicological effects of PFAS on islet function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».