Repertoire and clinical hierarchy of AR locus alterations in castration-resistant prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Somatic alterations to the androgen receptor (AR) gene are pivotal drivers of treatment resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), but their prevalence, clinical impact, and etiology remain incompletely understood. PATIENTS AND METHODS: We assembled a meta-cohort of 3048 plasma cell-free DNA and matched leukocyte DNA samples from 1751 mCRPC patients, accrued from eight clinical trials and a regional biobank. Samples were sequenced with successive generations of a custom targeted hybridization capture panel with extensive coverage of the AR locus and 71 prostate cancer genes, enabling comprehensive characterization of AR genotypes including enhancer and gene copy number amplification, and mutations or structural rearrangements. RESULTS: Somatic AR alterations, detected in 84% of mCRPC, were shaped by underlying genomics, including TP53 and DNA repair defects. Wnt-mutant tumors showed unique AR amplification structures characterized by preferential incorporation of an alternative downstream enhancer and low copy number. AR mutations were present in 19.7% of mCRPC, often subclonal, and enriched in tumors with AR enhancer-only gain. We establish a functional hierarchy of AR genotypes based on treatment responses and identify a specific class of AR rearrangements truncating the ligand-binding domain within intron 4 or exon 4 (ALTR4) that are under robust positive selection and strongly impact AR pathway inhibitor outcomes, distinct from other rearrangements arising as byproducts of AR amplification. We provide evidence that a subset of AR amplifications arise through breakage-fusion-bridge cycles with associated Xq loss. Some 16% of mCRPC lacked detectable AR alterations and had reduced frequency of ETS gene fusions, with many demonstrating robust responses to AR pathway inhibitors. CONCLUSIONS: This study provides the most comprehensive resource to date characterizing somatic alterations at the AR locus. Our clinicogenomic analysis establishes the repertoire and clinical relevance of AR genotypes in mCRPC, informing efforts to target renewed AR dependency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».