Vacuolar-ATPase inhibitors are antimicrobial agents active against intracellular mycobacteria
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Mycobacterium tuberculosis (Mtb) evades host defenses by inhibiting phagosome acidification in part through the secreted phosphatase PtpA, binding to the vacuolar ATPase (v-ATPase), and disrupting downstream cellular events. We investigated the antimicrobial effects of three v-ATPase inhibitors, Bafilomycin A1 (BafA1), Bafilomycin D, and Cladoniamide B (ClaB), on the growth of Mtb, M. abscessus (Mabs), and M. bovis BCG in THP-1 and murine infection models. We found potent inhibition of intracellular growth with MIC 50 in the nanomolar range, with compounds showing a bacteriostatic inhibition of Mtb growth in THP-1 macrophages. Axenic bacteria were not affected by 2 µM compound in broth, although lysate from macrophages incubated with ClaB resulted in a 50% reduction in bacterial growth in broth, which was further enhanced by the addition of zinc. We further discovered that BafA1 amplifies the cytotoxic effects of Mtb infection and limits Mtb’s ability to delay apoptosis in host cells. BafA1 antimicrobial activity was abolished in Mtb PtpA knockout mutant, and BafA1 binding to PtpA was shown via an in vitro thermal shift assay. Our findings reveal a complex interplay between v-ATPase inhibition, host cell responses, and bacterial survival, challenging traditional views on phagosome acidification in pathogenesis and suggesting novel avenues for host-directed therapies against intracellular mycobacterial infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».