Abstract 4361033: Cardiac RBFOX1 Deficiency Enhances Glucose and Ketone Metabolism and Provides Tolerance Against Ischemia Reperfusion Injury
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Hibernation or aestivation involve physiologic and molecular adaptations across species that enhance survival under extreme conditions. These include reduced respiratory or heart rate and blood flow, resembling an ischemic state, but without any significant tissue damage. Similarly, the neonatal heart also exhibits protective adaptations against ischemia-reperfusion injury (IRI), resembling hibernation/aestivation. In contrast, adult non-hibernating mammals poorly tolerate ischemia-reperfusion, partly due to excess lactate and H + from anaerobic glycolysis, accelerating ATP depletion used to maintain intracellular pH, resulting in poor cardiac function. Hypothesis: We hypothesized that loss of the cardiac maturation RNA splicing factor RBFOX1 could promote a less mature (neonatal-like) cardiomyocyte state in adult mice, mimicking molecular changes seen during hibernation/aestivation, improving tolerance to IRI. Methods: We used the Alberta snail as a model for hibernation/aestivation and both male and female heart-specific RBFOX1 deficient mice to assess molecular signalling, along with IRI, utilizing the ex-vivo Langendorff working heart model with radiolabelled substrates to measure metabolic alterations. Results: We found increased circulating ketones in the hemolymph of aestivating snails, as well as decreased RBFOX1 levels and markers of less mature cardiomyocytes (i.e., decreased Hoxb13 and Meis1) in snail tissue. RBFOX1 deficient mice had normal cardiac function, but less mature cardiomyocytes, characterized by sarcomere disassembly, stemness marker expression, and increased mono-nucleated cardiomyocytes. Furthermore, RBFOX1-deficient cardiomyocytes had increased levels of glycolytic, ketone oxidation, and fatty acid oxidation rate-limiting enzymes as well as increased L-type Ca 2+ channels and sodium-hydrogen exchangers. These molecular metabolic changes resulted in an increase in baseline glycolysis rates for RBFOX1-deficient hearts, while after 20 minutes of global ischemia they had improved cardiac work recovery and increased post-IR glycolysis and ketone oxidation rates, while fatty-acid oxidation and glucose oxidation rates remained similar to control hearts. Conclusions: Loss of RBFOX1 appears to be an evolutionarily conserved mechanism in aestivating snails and non-hibernating neonatal mice that allows for improved tolerance to IRI through increased glycolysis, ketone oxidation and H + clearing in non-hibernating adult mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».