Abstract 4370209: PROLONGED PROLIFERATION OF EARLY-STAGE HUMAN PLURIPOTENT STEM CELL-DERIVED VENTRICULAR CARDIOMYOCYTES REDUCES PACEMAKING FUNCTION WHILE PROMOTING MATURATION
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hPSC-CMs) hold great promise for cell therapy and drug discovery. However, their inherent immaturity, characterized by spontaneous beating, limits their utility. Interestingly, previous data showed that proliferating hPSC-CMs exhibited a slower beat rate, but their genetic and maturation status was not reported. Here, we show that prolonged proliferation of hPSC-derived ventricular cardiomyocytes (hPSC-VCMs) reduces beat rate and pacemaker gene expression along with the increased expression of genes associated with cardiomyocyte maturation. Hypothesis: Prolonged proliferation of early-stage hPSC-VCMs leads to a reduction in beat rate and pacemaker gene expression and improves maturation. Methods: Four hPSC lines were differentiated to early-stage hPSC-VCMs. On day 11 of differentiation, early-stage hPSC-VCMs were harvested, replated, and proliferated weekly for 5 weeks alongside time-matched, non-proliferated control hPSC-VCMs. Protein expression, gene expression, and electrophysiological activity were evaluated using flow cytometry, RNA sequencing, and microelectrode array analysis, respectively. Data are shown as mean ± SEM. Results: After 5 weeks, the cardiomyocyte marker cTnT increased from 88 ± 4% (day 11, n = 15) to 94 ± 3% (n = 15) in proliferated hPCS-VCMs, which was higher than the non-proliferated control (60 ± 7%, n = 15), and resulted in an ~80-fold cell expansion. Proliferated hPSC-VCMs exhibited a stepwise decrease in beat rate over five passages (P1 = 28 ± 1 BPM, P2 = 16 ± 1 BPM, P3 = 11 ± 1 BPM, P4 = 8 ± 3 BPM, P5 = 10 ± 1 BPM; n = 4), a trend not observed in control hPSC-VCMs (P1 = 23 ± 2 BPM, P2 = 29 ± 3 BPM, P3 = 33 ± 6 BPM, P4 = 20 ± 4 BPM, P5 = 37 ± 1 BPM; n = 4). Passages 2, 3, and 5 had significantly lower beat rates compared to their time-matched controls (p < 0.05). RNA sequencing revealed a corresponding stepwise downregulation of pacemaker genes ( HCN1 , HCN4 , CACNA1H ) and upregulation of maturation-related genes ( MYL2 , KCNH2 , CACNA1C , SCN5A , KCNJ2 , JPH2 ) in proliferated cells. Notably, expression of cardiac ion channel genes KCNH2 , KCNQ1 , and CACNA1C in proliferated hPSC-VCMs were comparable to those found in the adult human ventricle. Conclusion: Prolonged proliferation of hPSC-VCMs effectively reduces intrinsic pacemaking activity and promotes a mature phenotype which will improve their utility in basic and translational cardiovascular research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».