Abstract 4343799: Genetically informed drug targeting of ryanodine receptor type 2 identifies new precision therapeutic candidates for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
Notice bibliographique
Résumé
Background: Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a rare inherited disorder that is triggered by a catecholaminergic release, causing ventricular tachycardia and even sudden cardiac death (SCD). Current medical management is non-specific and ineffective. Hypothesis: Leveraging the underlying genetic cause of CPVT will allow us to identify precision therapeutic modalities. Goal: This project aimed to create a pipeline for utilizing population genomic modeling to drive a precision approach to targeting RyR2, the molecule central to SCD development in CPVT. Methods: Pathogenic variants were mapped onto the 3D structure of RyR2. A binding pocket candidacy score chart of finding and ranking binding pockets was created. A top binding pocket was chosen based on the score chart and areas of pathogenicity. Utilizing Maestro software, the top binding pocket was screened for small molecules from two different libraries. The top 4 compounds were selected and applied to wild-type and CPVT-associated RYR2-R176Q induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CM WT and iPSC-CM RQ , respectively) in a dose response manner and intracellular calcium imaging performed using Cal-520. Intracardiac electrophysiology studies were performed on RyR2 mice and number of VT events were observed pre- and post- injection of lead compound. Results: Population genomic analysis identified the RyR2 pore region with a top binding pocket within the channel and central domain of RyR2. Four compounds predicted to bind and inhibit abnormal RyR2 opening all decreased abnormal calcium leak in iPSC-CM RQ with minimal effects on iPSC-CM WT . These molecules had minimal impact “off target” effects on calcium transient generation and calcium cycling in control iPSC-CMs. Early findings reveal the lead compound picked reduced sustained- and NSVT events to 0 in a RyR2 mouse. Conclusions: We were able to take a genetically informed approach of utilizing pathogenic hotspots as a method of determining binding pockets on RyR2. This specified approach identified 4 compounds which suppressed RyR2-mediated calcium. This pipeline shows promise in developing precision therapies for CPVT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».