Abstract 4364679: Endothelial ADAM17 is essential in recovery from myocardial infarction by limiting cell death, promoting vascularization and optimizing infarct formation
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Myocardial infarction (MI) is a leading cause of death worldwide, and endothelial cells (ECs) are central to the repair process by coordinating angiogenesis, immune cell recruitment, and endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT). ADAM17, a membrane-bound protease elevated in cardiovascular disease, regulates multiple cellular processes through ectodomain shedding of different molecules. However, the causal role of endothelial ADAM17 in post-MI recovery remains poorly defined. Methods: Male and female mice with inducible endothelial-specific ADAM17 knockdown ( Adam17 f/f / Cdhr5 Cre ERT ; Adam17 EC-KD ) and control cohorts ( Adam17 f/f , Cdhr5 Cre ERT , WT) underwent left anterior descending coronary artery ligation to induce experimental MI. Cardiac structure and function were evaluated (echocardiography), histological analyses (Trichrome staining), molecular analyses (immunofluorescent staining (IF), western blotting, and single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq)) at various post-MI time points. Results: Adam17 EC-KD mice exhibited reduced post-MI survival (increased LV rupture), increased left ventricular rupture, and progressive decline in cardiac function with reduced ejection fraction. Adam17 EC-KD mice exhibited increased neutrophil infiltration, NETosis, and cytotoxic T cell accumulation at 1 day post-MI; however, depletion of any of these immune cells further exacerbated the post-MI mortality (due to LV rupture), highlighting their potential protective contribution. Loss of endothelial ADAM17 resulted in decreased coronary density in the infarct myocardium (CD31 IF; 3-D micro-CT imaging), with reduced pVEGFR2 signaling, suggesting impaired angiogenesis. In addition, SnRNA-seq confirmed the suppressed pro-angiogenic pathways, and identified an endothelial cell subpopulation enriched for necroptotic markers, displaying increased ligand-receptor interactions with inflammatory macrophages. Mechanistically, endothelial ADAM17 deficiency enhanced necroptotic cell death via activation of the TNFR1-RIP3K-RIP1K-MLKL axis. Adam17 EC-KD hearts also showed impaired collagen crosslinking and reduced activation of the SMAD pathway (pSMAD2/3), lysyl oxidase, and Fibronectin expression, indicating defective EndMT, supported by reduced EndMT gene signatures in snRNA-seq. Conclusion: Endothelial ADAM17 is essential for effective post-MI cardiac repair by regulating endothelial survival, angiogenesis, immune cell infiltration, and infarct formation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,019 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».