Trust Your Gut: Diversity and Regulation of Innate Immune Responses in Intestinal Epithelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Chronic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, such as Crohn’s disease and ulcerative colitis, are increasingly common in Western countries. The intestinal epithelium forms a protective barrier against pathogens while tolerating commensal microbes. This layer consists of specialized cell types, including enterocytes, goblet cells, Paneth cells, and enteroendocrine cells, which are continuously renewed from intestinal stem cells (ISCs) located in crypts. Stem cell maintenance and differentiation are regulated by key signaling pathways, notably WNT signaling, which maintains stemness in the crypts, and BMP signaling, which promotes differentiation as cells migrate toward the villi. Understanding how each epithelial cell type responds to bacterial and viral stimuli is crucial for developing new treatments for inflammatory bowel diseases (IBD). Using human intestinal organoids derived from donor stem cells, we studied cell type-specific immune responses. By directing organoids to maintain stemness or differentiate into enterocytes, we observed that bacterial exposure elicits strong responses in stem cells but minimal responses in enterocytes. This difference is driven by WNT/β-catenin signaling, and reactivation of WNT in enterocytes restores their bacterial responsiveness. Post-transcriptional regulation further modulates these responses. In contrast, viral stimuli, mimicked by synthetic double-stranded RNA (poly(I:C)), trigger strong immune responses in enterocytes, while stem cells respond only weakly. Activation of WNT/β-catenin in enterocytes suppresses antiviral responses, highlighting that cell identity determines not only the magnitude but also the type of immune pathway activated. Prolonged bacterial exposure induces a transient state of tolerance in stem cells, reducing both proliferation and immune responsiveness, which is reversed after several days without stimuli. This tolerance appears to involve negative feedback and a distinct different gene expression, potentially contributing to chronic inflammation when dysregulated. Finally, environmental triggers were investigated using nickel exposure. Organoids responded with molecular signatures resembling IBD and allergic reactions, suggesting that non-infectious factors can provoke intestinal inflammation. Overall, this thesis demonstrates that intestinal epithelial cells mount highly cell type-specific immune responses to bacterial, viral, and environmental stimuli. WNT signaling and cellular identity critically shape these responses, while mechanisms of tolerance and adaptation influence long-term epithelial immunity. Intestinal organoids combined with modern analytical techniques provide a powerful platform to study these processes, offering insights relevant for understanding IBD pathogenesis and developing targeted therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».