CTP-19. Molecular characterization of the SJMB12 clinical trial for children and young adults with newly diagnosed medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The SJMB12 (NCT01878617) clinical trial introduced a molecular subgroup-based approach to the treatment of newly diagnosed medulloblastoma by stratifying 649 evaluable patients into WNT, SHH, and non-WNT/non-SHH strata. While the genomic landscape of medulloblastoma has been extensively characterized, most prior studies analyzed heterogenous or non-trial-associated cohorts, which may not capture the true distribution of oncogenic drivers within a clinically homogeneous population. To address this limitation, we used 1) Illumina EPIC DNA methylation array for subgroup/subtype classification and detection of copy number alterations; 2) whole exome sequencing for detection of single-/multi-nucleotide variants and small insertions/deletions; 3) RNA sequencing for detection of gene overexpression and fusions. In the WNT-stratum (n=90), 96% of profiled tumors harbored canonical exon 3 hotspot mutations in CTNNB1, while the remaining 4% exhibited inactivation of APC, consistent with aberrant WNT/β-catenin pathway activation. Additionally, we identified mutually exclusive loss-of-function mutations affecting several genes on chromosome 6 - LATS1 (8%), FOXO3 (8%), and CSNK2B (9%), co-occurring exclusively with monosomy 6. In the SHH-stratum (n=107), 51% of tumors exhibited PTCH1 inactivation, which was the most prevalent gene-level alteration. Germline loss-of-function variants in ELP1 or TP53 were observed in ~30% of cases, highlighting the clinical utility of germline testing. Three patients exhibited hypermutator phenotypes, with tumor mutational burdens 100x higher than the cohort median. These individuals carried pathogenic germline variants in mismatch repair genes MSH6 or PMS2, consistent with Lynch/Turcot type I syndromes. Notably, two of the three patients also harbored somatic POLE mutations, likely contributing to replication error–driven mutagenesis. In the nonWNT/nonSHH stratum (n=452), beyond known drivers, we identified a novel mechanism of GFI1B enhancer hijacking resulting from an interchromosomal translocation, as opposed to proximal structural variants. The molecular results presented here will be further integrated with survival outcomes and used to inform the design of future clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».