EXTH-64. Allogeneic CAR-DNT cell therapy to overcome spatial heterogeneity in glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most common primary malignant brain tumour, with a 5-year survival rate under 10%. Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy shows promise, but tumour heterogeneity – especially between the tumour core and infiltrative edge – complicates target selection. Edge cells are particularly challenging to eliminate due to their migration into healthy brain tissue. Further, the cost and complexity of manufacturing autologous CAR-T therapy limit accessibility. This study explores an innovative allogeneic CAR-T strategy capable of targeting multiple tumour subpopulations, improving the efficacy and accessibility of CAR-T treatment for GBM. We utilised double-negative T (DNT) cells (CD3+CD4-CD8-), which exhibit innate anti-tumour cytotoxic activity and are suitable for allogeneic use without inducing graft-versus-host disease (GvHD). DNTs were engineered with second-generation 4-1BB CARs targeting CD276 or CD19 (negative control). To evaluate efficacy, we developed a novel orthotopic xenograft model using human brain tumour-initiating cells (BTICs) isolated from spatially distinct tumour regions – core (X) and edge (Z). Fluorescently labelled X- and Z-BTICs were implanted intracranially at a 1:1 ratio. CAR-DNTs demonstrated CAR transduction efficiency and in vitro cytotoxicity comparable to conventional CD4+/CD8+ T (Tconv) cells. In vivo, αCD276 CAR-DNTs and CAR-Tconv cells similarly extended survival in the XZ GBM model. However, only CAR-Tconv treatment induced severe xenogeneic GvHD. Notably, all αCD276 CAR groups showed full or predominant clearance of Z-edge cells at relapse. Additionally, DNTs mediated CAR-independent cytotoxicity of X-core BTICs in vitro compared to Tconv cells. Ongoing studies are investigating whether eradication of Z-edge cells depends on the presence of X-core cells and potential inter-population crosstalk. We will also assess whether the edge-targeting capacity of αCD276 CARs with the core-targeting effects of DNTs can offer a comprehensive solution to overcome GBM spatial heterogeneity. αCD276 CAR-DNTs hold promise for a more effective, accessible, and scalable treatment paradigm for GBM, ultimately transforming patient care.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».