CSIG-25. EXPLORING THE ROLE OF THE CIC/YY1 COMPLEX IN MODULATING SENSITIVITY OF MEK INHIBITORS IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor, with a median survival of just 15 months following diagnosis. Standard therapies remain largely ineffective due to pronounced intra-tumoral heterogeneity and rapid development of resistance mechanisms, underscoring the need for novel therapeutic approaches. A hallmark of GBM is hyperactivation of the RTK/RAS/MEK/ERK signaling pathway, which drives tumor growth and progression. One critical downstream effector is Capicua (CIC), a tumor suppressor and HMG box transcription factor. Normally, CIC represses oncogenic transcription factors such as ETV1, ETV4, and ETV5. In GBM, sustained ERK activity leads to CIC degradation, lifting this repression and promoting oncogene expression. While this mechanism is well characterized, our data indicates that CIC degradation persists even when ERK is pharmacologically inhibited, suggesting alternative regulatory mechanisms. A phospho-kinase array identified p90 ribosomal S6 kinase (p90RSK), a downstream ERK effector, as significantly upregulated following ERK inhibition. Notably, p90RSK has been implicated in regulating CIC function and contributing to resistance in other malignancies. Additionally, CIC forms a co-repressor complex with Yin Yang 1 (YY1), a multifunctional transcription factor. The stability of this complex is essential for repressing oncogenic programs; however, hyperactive RTK signaling may destabilize it, potentially via p90RSK-mediated mechanisms. METHODS Biochemical, molecular, and in vivo assays, including Western blotting, qPCR, immunoprecipitation, ChIP-qPCR, cell viability assays, and xenograft models, were used to assess p90RSK’s role in regulating CIC/YY1 function and GBM growth. RESULTS MEK inhibition alone failed to restore CIC levels or suppress p90RSK activation. p90RSK interacted with and destabilized the CIC/YY1 complex, derepressing ETV1/4/5. Dual MEK and p90RSK inhibition restored CIC function, suppressed oncogenic transcription, reduced GBM stem cell viability, and inhibited tumor growth. CONCLUSION p90RSK decreases GBM sensitivity to MEK inhibitors by destabilizing the CIC/YY1 complex and sustaining oncogenic transcription. Dual inhibition restores CIC function, suppresses oncogenic programs, and enhances therapeutic efficacy in GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».