EPCO-47. DISSECTING MYC-DRIVEN EPIGENETIC MECHANISMS THAT PROMOTE GROUP 3 MEDULLOBLASTOMA UTILIZING HUMANIZED IPSC MODELS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is one of the most prevalent malignant brain tumors in children, with tremendous cognitive and neuroendocrine disability among survivors. Group 3 (G3) MBs have poor overall survival at <50%, higher frequency of metastasis, and no targeted therapies. Amplification of MYC and activation of TGFβ signaling are frequent in G3MB. Remarkably, some tumors have no reported mutations, suggesting roles for chromatin-driven mechanisms in this disease. We have generated novel humanized models for G3MB by transducing neuroepithelial stem cells (NESC) derived from human induced pluripotent stem cells with TGFβ effectors alone and/or in combination with MYC, prioritizing combinations observed in patients. We determined that both MYC and TGFβ effectors drove tumor formation in vivo with the combination driving more aggressive tumors and higher frequency of metastasis. Importantly, NESC-derived tumors clustered with human G3MB, indicating our models recapitulated human disease. To decipher mechanisms of resistance, we integrated CUT&RUN for MYC genomic localization and histone PTMs with RNA-sequencing and discovered MYC-bound neural developmental genes repressed in MYC and TGFβR1-driven lines. These gene signatures were associated with the Polycomb Repressive Complex (PRC) and demarcated with H3K27me3; the histone mark directly regulated by PRC. Further interrogation identified JARID1B, a MYC binding partner and H3K4me3 demethylase, as a regulator of these repressed neural genes. This is further reinforced by the observation of higher H3K27me3 levels concurrent with increased JARID1B expression in human G3MB patient samples, compared to other subtypes. We postulate that deregulation of MYC and context-specific targeting to the chromatin template culminates in transcriptional alterations that promote aggressive G3MB. These studies support a critical role of MYC in repressing target genes to drive tumor formation and JARID1B as a new target for therapy. Collectively, we present a critical framework for understanding mechanisms of resistance and the chromatin landscape of MYC- and TGFβ-driven G3MB.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».