CNSC-38. TARGETING UNC5B INDUCES BLOOD-BRAIN BARRIER PERMEABILITY AND IMPROVES CHEMOTHERAPY DELIVERY AND EFFICACY IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The blood-brain barrier (BBB) plays a critical role in protecting the central nervous system (CNS) from toxins and pathogens while maintaining CNS homeostasis and function. However, this tightly regulated impermeability also poses a major challenge for delivery of therapeutic agents during CNS pathologies, including glioblastoma (GBM), the most common and aggressive primary brain tumor. GBM is associated with a median survival of 12–15 months post-diagnosis and a five-year survival rate of less than 5%. Thus, developing strategies to safely and effectively overcome the restrictive nature of the BBB remains a major challenge and key objective in neuro-oncology. We have identified Unc5B as a key regulator of BBB integrity via modulation of the Wnt/β-catenin pathway. Systemic administration of an anti-Unc5B blocking antibody induced transient, size-selective BBB opening, suggesting that anti-Unc5B could serve as a transformative tool in neuropharmacology, enabling controlled CNS drug delivery. In this study, our main goal was to assess the therapeutic potential and mechanistic basis of anti-Unc5B-mediated BBB modulation in glioblastoma. To achieve this, we first characterized expression of the Unc5B receptor and associated pathways in GBM endothelial cells using single-cell RNA sequencing and RT-PCR of patient-derived GBM samples. We further utilized iDISCO/LSFM and two-photon live imaging to investigate the spatial distribution and temporal dynamics of BBB modulation following anti-Unc5B administration. Mechanistically, we found that anti-Unc5B treatment promotes ubiquitination, internalization, and degradation of Claudin-5 (Cldn5), mediated by E3 ubiquitin ligase Siah1. Importantly, we demonstrated for the first time that anti-Unc5B-induced BBB opening enhances delivery of both conventional chemotherapies, such as doxorubicin and temozolomide, and targeted therapies, including the EGFRvIII-specific inhibitor osimertinib, in GBM-bearing mice. This enhanced delivery resulted in reduced tumor burden, increased tumor cell apoptosis, and improved survival. These findings represent the first preclinical validation of anti-Unc5B monoclonal blocking antibody in glioblastoma models and highlight its potential to improve drug delivery and therapeutic efficacy in brain tumors.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».