STEM-04. LONGITUDINAL DNA METHYLATION CHANGE FUELS DISEASE PROGRESSION THROUGH ALTERED CELL STATE DIFFERENTIATION IN IDH-MUTANT GLIOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract IDH-mutant glioma (IDH-G) is initially slow-growing but invariably progresses to fatal disease. While IDH-G is generally characterized by global hypermethylation at CpG islands - known as the glioma CpG islands methylator phenotype (G-CIMP), recent bulk profiling studies have shown that progressed IDH-G loses the G-CIMP status (shift to G-CIMP-low). However, the impact of G-CIMP loss on glioma transcriptional cell states and their inheritance has not been elucidated. To address the question, we leveraged recent advances in single-cell multi-omics technologies to profile a longitudinal cohort of 35 IDH-G tumor samples (15 pairs), co-capturing full-length transcriptional (by Smart-Seq2) and DNA methylation (by extended-representation bisulfite sequencing (XRBS)), within the same single-nuclei. Compared to reduced-representation bisulfite sequencing (RRBS) used for single-cell DNA methylation profiling in our prior multi-omic single-cell study (Nat Genet., 2021), XRBS provided higher coverage of CpG islands (mean of 378,888 vs 198,345.1, P = 2.2 x 10-16) in this study. Transcriptional and epigenetic comparisons of cell states during IDH-G progression revealed increased stem-like states, decreased differentiation and identified potential cell states regulators. Single-cell DNA methylation analysis demonstrated methylation loss in progressed tumors, however the degree of global DNA methylation was similar between different malignant cells states within individual tumors. This suggests that lower DNA methylation is not due to a change in cell state composition, but rather that it may alter cell state architecture. To address whether decreased methylation in progressed tumors affects cellular dynamics, we applied a quantitative framework to directly measure cell state heritability and plasticity based on transcriptional annotation of high-resolution phylogenetic trees in clinical samples. The analysis suggested that decreased methylation reshapes cellular hierarchy to increased heritability of stem-like states and decreased differentiation. This study provides insight into the impact of DNA methylation on glioma progression, integrating cell states transition dynamics with epigenetic evolution.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».