EPCO-55. ALTERNATIVE RNA SPLICING ANALYSIS IDENTIFIES PATTERNS UNDERLYING MALIGNANT TRANSFORMATION AND THERAPEUTIC RESPONSE IN PERIPHERAL NERVE TUMORS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract People with neurofibromatosis type 1 (NF-1) develop benign plexiform neurofibromas (pNFs) which can transform into malignant peripheral nervous sheath tumors (MPNSTs). While genetic underpinnings of this transformation have been described, alternative RNA splicing (AS) underlying malignant transformation or therapeutic response are not well understood. Using a discovery cohort from UCSF, we identify 660 AS events differentially spliced during transformation from pNFs to MPNSTs. Of these, 22 events were detected in two independent validation cohorts from the University of Toronto and GeM consortium, all of which had similar direction and magnitude of changes. AS transcripts were enriched in genes related to mitotic spindle and epithelial-mesenchymal transition signatures. We validate increased inclusion of an alternative cassette exon in Fibronectin (FN1) in MPNSTs compared to pNFs, and forced skipping of this exon using custom designed antisense oligonucleotides (ASOs) decreased proliferation, migration, and invasion of MPNST cells. We further investigate AS changes in response to the FDA approved MEK inhibitor selumetinib or radiotherapy in pNF and MPNST cells. Interestingly, while we identify 1035 and 682 AS events induced by radiotherapy in pNF and MPNST cells respectively, only 45 were common to both cell types. Similarly, we identify 1408 and 1107 AS events induced by selumetinib in pNF and MPNST cells respectively, with only 98 common to both cell lines. Together, suggesting biological differences, at the transcriptome level, in response to standard therapies. Finally, we validate ASOs targeting known and novel AS events in key RAS/MAPK regulators HRAS, KRAS, RRAS, and RASA3 that alter proliferation of MPNST cells and synergize with the MEK inhibitor selumetinib. Taken together, our work defines AS differences underlying malignant transformation and treatment response in peripheral nerve tumors, laying the foundation for a new class of rationale therapy design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».