G Protein: β-Arrestin Bias Confers Differential Regulation of Gα <sub>q</sub> Signaling by GPR17 Antagonists
Notice bibliographique
Résumé
Therapies enhancing remyelination offer the exciting prospect of disease-modifying treatments across a number of poorly treated neurological disorders. The class A orphan GPCR, GPR17, is one of the most studied receptors in remyelination; and antagonists of GPR17 have attracted significant attention as potential pro-myelinating medicines. Despite this, the signaling pathways linking GPR17 to remyelination and the molecular mechanisms of action of GPR17 antagonists are not well-defined. In the present study, we characterized GPR17 signaling and inhibition by three chemically distinct GPR17 antagonists: pranlukast, HAMI-3379, and a patent literature antagonist, RWT9996. In HEK293 cells recombinantly expressing GPR17- and BRET-based biosensors, pranlukast preferentially inhibited G protein activation over β-arrestin-2 recruitment, whereas HAMI3379 and RWT9996 equally inhibited all signal transduction tested. Follow-up studies using pharmacological inhibitors and GPR17 antagonists in Oli-neu cells, an immortalized mouse oligodendrocyte precursor cell (OPC) line with endogenous GPR17 expression, corroborated the G protein and β-arrestin coupling profile observed in recombinant cells. Specifically, the generated bias profile suggests that β-arrestin potentiates Gα q signaling from GPR17, conferring differential regulation of Gα q signaling by biased GPR17 antagonists. These findings highlight an unappreciated potential for biased signaling in the pharmacology of GPR17 ligands. We anticipate that these insights will help to inform the translation of GPR17-targeted therapies and improve our understanding of GPR17-mediated signaling pathways in governing myelination.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».