eIF2B Selectively Anchors and Activates Mutant KRAS
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Much is known about how RAS oncoproteins regulate mRNA translation factors, but the reverse relationship, how translation factors influence RAS activity, has remained largely unexplored. At the plasma membrane (PM), Son of Sevenless (SOS) acts as the canonical guanine nucleotide exchange factor (GEF) for RAS proteins, yet mechanisms governing its specificity for individual RAS isoforms remain unknown. Here, we show that the translation initiation factor eIF2B, best known for its GEF function in translation initiation, forms a distinct complex with SOS and mutant KRAS at the PM, but not with other oncogenic RAS variants. Mechanistically, eIF2B acts as an allosteric regulator of SOS, selectively enhancing GDP–GTP exchange on mutant KRAS. This specificity arises from the translational activity of eIF2B, which upregulates glycosphingolipid (GSL) biosynthesis to remodel PM lipids and preferentially anchor mutant KRAS. Together, our results uncover an unexpected moonlighting function of eIF2B: acting both as a direct activator of SOS and as a regulator of GSL pathway that shapes the membrane landscape, both required for mutant KRAS activation. These insights redefine our understanding of eIF2B and mutant KRAS functions in cancer and have profound implications for KRAS-driven oncogenesis. Graphical Abstract eIF2B interacts with mutant KRAS and SOS at the plasma membrane (PM). The eIF2B:SOS complex promotes the GTP-bound active state of mutant KRAS. eIF2B enhances the translation of B4GALT5 mRNA, encoding a key enzyme of glycosphingolipid (GSL) biosynthesis. Upregulation of the GSL metabolites, ganglioside GM3 and sulfatide SM4, remodels PM lipid composition to facilitate eIF2B:SOS:KRAS complex formation and mutant KRAS nanoclustering. Through its interaction with SOS and stimulation of GSL synthesis, eIF2B selectively activates mutant KRAS at the PM among RAS isoforms. eIF2B is required for the development of mKRAS-driven lung adenocarcinoma in mice. eIF2B is a marker of poor prognosis in mutant KRAS-driven cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».