Evaluation of Type 1 Error Rates in Duplex Sequencing for Mutagenicity Testing Using Vehicle Control Data and Simulation Analyses
Notice bibliographique
Résumé
Accurate mutation detection and quantification are crucial for understanding mutagenesis and its potential health implications. Traditional in vivo mutagenicity assays, such as the transgenic rodent gene mutation assay, are limited by their focus on single reporter genes and inability to efficiently generate mutation spectra. Error-corrected sequencing (ECS) technologies like Duplex Sequencing (DS) offer significant advantages, including extremely low error rates and the ability to measure mutation frequencies (MFs) across various tissues and model organisms. Before ECS approaches can be adopted for regulatory purposes, their performance characteristics, particularly the type 1 error rate, must be rigorously established. We evaluated the type 1 error rate of DS through empirical analysis of vehicle control data and complementary simulation studies. Using 138 control mouse liver samples from 28 studies analyzed with the TwinStrand Mouse Mutagenesis Panel, we performed variance component analysis and found that experiment-level variability exceeds within-experiment sample variability. To evaluate the impact of between-study heterogeneity, we simulated overdispersed binomial data informed by the observed variance components. Removing the most variable studies reduced overdispersion and improved control of the type 1 error rate. Our findings demonstrate that DS maintains appropriate type 1 error rates (~0.05) when study heterogeneity is limited and at least four samples per group are used. Under greater overdispersion, sample sizes of five or six per group may be needed to achieve comparable control of the type 1 error rate. These results underscore the importance of combining empirical and simulation-based approaches to evaluate and optimize the statistical performance of emerging genomic technologies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,077 | 0,128 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».