Development of a Genetically Encoded and Potent PDE6D Inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
PDE6D is a trafficking chaperone of prenylated proteins, such as small GTPases. Several small molecule inhibitors have been developed against it, given that the oncogene K-Ras is one of the cargo proteins. Inhibitor development suffers from the fact that inhibitors against the hydrophobic pocket of PDE6D are typically poorly water-soluble. Herein, the development of genetically encoded inhibitors that are inspired by high-affinity natural cargo of PDE6D is described. The most potent inhibitor, SNAP-STI, encodes merely a farnesylated tetra-peptide, which efficiently blocks PDE6D binding of farnesylated cargo. Direct comparison with small molecule PDE6D inhibitors suggests its higher potency. It is shown that inhibition of K-Ras membrane anchorage and K-RasG12C-dependent MAPK signaling by SNAP-STI is weak, consistent with what is observed after PDE6D knockdown. The data therefore further support that PDE6D is not a suitable surrogate target for efficient inhibition of K-Ras membrane anchorage and MAPK-activity. Nonetheless, by exploiting contacts at the pocket entry, a generalizable strategy to design high-affinity PDE6D inhibitors is established, providing powerful tools for PDE6D biology and target validation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».