Genetic signatures of responsiveness in idiopathic normal pressure Hydrocephalus: Insights from whole-exome and LASSO-based analysis
Notice bibliographique
Résumé
Background: Idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) is a potentially reversible neurological disorder characterised by the triad of gait disturbance, cognitive decline, and urinary incontinence, together with ventriculomegaly despite normal cerebrospinal fluid (CSF) pressure (1-3). Although traditionally considered non-genetic and multifactorial, emerging data suggest that rare pathogenic variants and cilia-related mechanisms may contribute to its pathogenesis and modulate responsiveness to CSF diversion (8-12). Methods: We performed whole-exome sequencing (WES) in 33 consecutive patients with clinically and radiologically confirmed iNPH who underwent a standardised 120-h lumbar drainage (LD) protocol. Responders were defined as those showing ≥20 % improvement in gait speed or ≥3-point increase in Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score compared with baseline. Variants were filtered according to ACMG/AMP guidelines (19) and population allele frequency (minor allele frequency <1 %). Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) logistic regression (20) with ten-fold cross-validation was applied to identify gene-level predictors of LD responsiveness. Results: After filtering, 110 genes with at least one pathogenic or likely pathogenic variant were retained for modelling. LASSO regression at the λ.1se threshold identified a five-gene panel-FANCD2, ATR, ORAI1, MUC1, and RP1L1-involved in DNA damage response, calcium signalling, epithelial barrier integrity, and ciliary architecture (21-28). The internally derived model achieved an accuracy of 81.8 %, sensitivity 68.8 %, specificity 94.1 %, and positive predictive value 91.7 % for prediction of LD response. Conclusions: Rare pathogenic variants in genes linked to genome stability, immune and calcium signalling, and ciliary structure may influence LD responsiveness in iNPH. The five-gene model represents a biologically plausible, hypothesis-generating tool for preoperative risk stratification. Validation in larger, multicentre cohorts, integration with shunt outcomes, and functional studies are required before any clinical implementation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».