DNA damage responses from light chain recombination integrate with B cell developmental programs 2141
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description In early B cell development, pre-B cells undergo rapid clonal expansion followed by cell cycle arrest and recombination of the immunoglobulin light chain (Igl) genes. Igl rearrangement generates programmed DNA double-stranded breaks (DSBs) by the RAG endonuclease. RAG DSBs trigger canonical DNA damage responses (DDRs) for repair and unique non-canonical DDRs (ncDDRs) that integrate with developmental signaling. We have identified that ncDDRs activate SPIC/BCLAF1, a transcription factor complex, which suppresses the pro-proliferative kinase SYK. Using novel SYK- and SPIC-reporter mice, we find dynamic changes in SYK expression associated with ncDDR activation in small pre-B cells in vivo. We show DDRs are induced in SYK-high small pre-B cells with initiation of Igl rearrangement and SYK is subsequently suppressed in conjunction with resolution of DDRs. Additionally, we find increased BCLAF1 and concomitantly reduced PU.1 binding genome-wide and at the Syk promoter in pre-B cells with high ncDDR signaling. Single-cell RNA sequencing reveals BCLAF1 loss results in increased pre-B cell proliferation and disrupted developmental progression. Currently, we are using VDJ-sequencing to define the impact of BCLAF1’s role in maintaining cell cycle arrest and developmental integrity on the rate of successful Igl rearrangement and the genetic diversity of mature B cell receptors. These findings establish critical and novel roles for DNA damage responses in B cell development. Funding Sources NIH/NIAD R56AI153234; NIH/NIAID R01AI173077; NIH/NIAID R21AI166259; NIH/NIAID 2T32AI007163-46; Hyundai Hope on Wheels; St. Louis; Children’s Hospital Foundation; Children’s Discovery Institute Topic Categories Hematopoiesis and Immune System Development (HEM)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».