A Phase 1 Study to Assess the Effect of Food on the Pharmacokinetics (PK) and Gastrointestinal (GI) Tolerability of Selumetinib in Adolescents with Neurofibromatosis Type 1 (NF1)-Related Plexiform Neurofibromas (PN)
Notice bibliographique
Résumé
Background/Purpose: Selumetinib is a MEK1/2 inhibitor approved for pediatric patients with NF1 and symptomatic, inoperable PN in regions including EU (EMA, aged ≥3 years). The aim of this study was to evaluate the effect of a low-fat meal on steady-state exposure and GI tolerability in adolescents with NF1 and inoperable PN to confirm a recommendation for dosing selumetinib with food by a Ph 1 study (NCT05101148). Methods: Eligible patients aged ≥12 to <18 years received selumetinib 25 mg/m 2 two times daily for one cycle (28 days) with a low-fat meal according to FDA guidance (T1; fed C1), then in a fasted state for one cycle (T2; fasted C1) following 1-week washout. T2 continued beyond one cycle until the end of the study or dose-adjusted selumetinib in a fed state (T3), if required. 1° endpoints were AUC 0–12,ss , GI adverse events (AEs; CTCAE v5.0), and GI concomitant medications in fed versus fasted state. 2° endpoints included other PK parameters and safety. Results: Twenty-four participants received selumetinib; 19 were evaluable for fed versus fasted paired PK comparison. Mean duration of exposure for fed and fasted states was 28.3 (SD 1.1) and 28.3 (SD 3.0) days, respectively. Steady-state extent of absorption was similar for fed versus fasted (AUC 0–12,ss geometric mean ratio [GMR] 0.919; lower one-sided 90% CI bound 0.841). Fed-state C max was reduced (GMR 0.763; lower 1-sided 90% CI bound 0.667) and time to C max was delayed (34 minutes; 90% CI 28, 60; Figure 1) versus fasted state. Similar number of subjects experienced GI AEs (fed C1, 29.2%; fasted C1, 33.3%). GI PROs were consistent between fed C1 versus fasted C1. Overall use of concomitant GI medications was low. No new safety signals were identified. Conclusion: At steady state, dosing selumetinib with a low-fat meal delayed absorption rate and lowered C max but had no clinically significant effect (<30% AUC 0–12,ss reduction) on extent of absorption and GI tolerability. Thus, dose adjustment is unlikely required. This study shows dosing selumetinib with a low-fat meal has no significant impact on AUC or GI tolerability. Publication History Article published online: 13 November 2023 © 2023. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».