Recessive variants in the intergenic NOS1AP-C1orf226 locus cause monogenic kidney disease responsive to anti-proteinuric treatment
Notice bibliographique
Résumé
In genetic disease, an accurate expression landscape of disease genes and faithful animal models can facilitate genetic diagnoses and therapeutic advances respectively. Previously, we found that variants in NOS1AP, the gene that encodes nitric oxide synthase 1 adaptor protein, cause monogenic nephrotic syndrome. Here, we determine that an intergenic splice product of NOS1AP/Nos1ap and neighboring C1orf226/Gm7694, which prevents NOS1AP from binding to nitric oxide synthase 1, is the predominant isoform in mammalian kidney transcriptional and proteomic data. Gm7694−/− mice, whose allele exclusively disrupts the intergenic product, develop nephrotic syndrome phenotypes. In two male human subjects with nephrotic syndrome, we identify causative NOS1AP splice variants, including one predicted to abrogate intergenic splicing but initially misclassified as benign based on the canonical transcript. Finally, by modifying genetic background, we generate a faithful mouse model of NOS1AP-associated monogenic nephrotic syndrome that responds to anti-proteinuric treatment. Variants in NOS1AP can cause monogenic nephrotic syndrome. Here, the authors show that disrupting the intergenic NOS1AP splice isoform that is more prevalent in podocytes leads to monogenic kidney disease responsive to RAAS inhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».