Granzyme B contributes to subretinal fibrosis in neovascular age-related macular degeneration by modulating inflammation and epithelial-mesenchymal transition
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: More than half of patients with neovascular age-related macular degeneration (nAMD) develop subretinal fibrosis, regardless of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy. No treatment exists for subretinal fibrosis, as its pathophysiology remains elusive. Granzyme B (GzmB) is a serine protease elevated in human eyes with nAMD and contributes to choroidal neovascularization (CNV). Although GzmB is involved in dermal and cardiac fibrosis, its role in subretinal fibrosis has yet to be elucidated. METHODS: Using the two-stage laser-induced mouse model of subretinal fibrosis, fibrotic lesions were induced in younger (3–6 months old) and older (7–14 months old) C57BL/6J and GzmB deficient mice. Seven days after the second laser, in vivo imaging of fibrotic lesions was performed using custom-built polarization diversity-optical coherence tomography (PD-OCT) system. Eyes were collected and used for either retina wholemounts or cross-sections. Wholemounts were immunostained to assess pathological features of fibrosis and determine the size of fibrotic lesions and mast cell counts within fibrotic lesions. Cross-sections were processed to quantify the levels of GzmB substrates within fibrotic lesions, namely pro-fibrotic thrombospondin-1 (TSP-1) and anti-fibrotic decorin (DCN), the extent of macrophage-to-myofibroblast transition (MMT), activation of astrocytes/Müller cells and finally photoreceptor cell death. ARPE-19 wound healing assay was performed to study the direct role of GzmB in RPE wound healing in vitro. GzmB-mediated transcriptional changes in ARPE-19 were determined by performing bulk RNA sequencing. Immunocytochemistry was performed to assess epithelial-mesenchymal transition (EMT). RESULTS: GzmB deficiency resulted in smaller fibrotic lesions in older mice and was associated with decreased levels of TSP-1 and increased levels of DCN within fibrotic lesions. It also led to increased MMT but reduced mast cell counts within fibrotic lesions, which was correlated with reduced photoreceptor cell death. In ARPE-19, exogenous application of GzmB impaired wound closure and promoted partial EMT by selectively modulating genes involved in transforming growth factor-β signaling, EMT, inflammation, angiogenesis and cell-cell interaction. CONCLUSIONS: Our study reveals that extracellular GzmB is a key contributor to subretinal fibrosis in nAMD, modulating inflammation, EMT and photoreceptor degeneration. These findings suggest GzmB as a promising therapeutic target for mitigating the development of subretinal fibrosis in nAMD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».