Genotype-phenotype correlations of GFAP variants in type I Alexander disease subtypes
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Alexander disease (AxD) is a rare and progressive leukodystrophy caused by variants in the Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) gene. AxD presents as Type I and Type II, based on clinical and neuroradiological features. However, Type I patients variable disease progression has led to sub-classify them into subtypes Ia-Ib-Ic-Id. Our study investigated genotype-phenotype correlations in Type I AxD across these subtypes. METHODS: A cohort of 74 genetically confirmed Type I AxD patients was analysed, with variants classified according to the clinical subtypes Ia, Ib, Ic, and Id. Genotypic-phenotypic correlations were explored both across all subtype groups and in stratified analyses based on patients' ability to achieve independent ambulation versus those who never acquired this milestone. To investigate the functional consequences of a representative variant, in vitro assays were performed. Selected mutant GFAP protein was expressed and their ability to assemble into intermediate filament networks was assessed. RESULTS: The study revealed a progressive decrease in GFAP allelic heterogeneity across disease subtypes from Ia to Id. Additionally, GFAP pathogenic variants in exon 1 were more frequent in milder forms, whereas mutations in exon 4 were predominantly observed in severe phenotypes. In addition, changes at p.R239 and p.R79 residues showed an opposite trend, with variants affecting p.R239 never detected in Id subtype, while variants affecting p.R79 never detected in Ia. Specific aminoacidic changes at the p.R79 residue were able to stratify patients based on ability to acquire independent ambulation or not. Furthermore, the distribution of Combined Annotation Dependent Depletion (CADD) scores showed an inverse correlation with the acquisition of autonomous ambulation. CONCLUSIONS: These results suggest that specific GFAP variants could be potential predictors for disease progression in Type I AxD, supporting patients' subclassification and underscoring the importance of considering both genetic and clinical factors in AxD management, particularly as therapeutic interventions are being developed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».