A comprehensive review of the structural basis for the selectivity of sulfonamide-based inhibitors for carbonic anhydrase isoforms IX and XII over carbonic anhydrase II based on the available high quality crystallographic data
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia in solid tumours induces carbonic anhydrases (CAs) upregulation, notably CA IX and CA XII, to sustain pH homeostasis. While sulfonamide-based zinc binders show high affinity for these targets, achieving the required selectivity versus the ubiquitous CA II remains challenging. Fortunately, the efforts of the community in obtaining experimental structures of ligand-protein complexes have now generated sufficient samples to rationalize isoform preferences. Herein, we provide our detailed structure-annotated meta-analysis of sulfonamide binding across CA II, CA IX, and CA XII that standardizes residue numbering and interaction taxonomy. We examine 130 X-ray cocrystal structures, CA II (47), CA IX (55), and CA XII (28), to quantify Zn-sulfonamide geometry, entrance-zone contacts (Arg60, Thr199/Thr200, His64 π-cation), conserved water mediation, and occupancy/orientation within the 130s subpocket (residues 131/132/135) that provide the best opportunities for delivering selectivity. From these data, we extract concrete, structure-derived design rules: (i) lowering sulfonamide pKa boosts affinity across isoforms but does not confer selectivity; (ii) directing steric/hydrophobic bulk into the 130s subpocket exploits Phe131/Gly132/Val135 (CA II) versus Val131/Asp132/Leu135 (CA IX) versus Ala131/Ser132/Ser135 (CA XII) differences; (iii) favourable entrance-zone interactions, e.g., salt bridging to Arg60 (IX), halogen bonding to Thr199, and occasional His64 π-cation, enhances IX/XII bias; and (iv) compact, highly polar heads without tailored tails tend to default to preferring CA II. This critical synthesis consolidates the dispersed structural evidence into an isoform-resolved map of selectivity-enabling interactions. This provides public access to a very useful tool for CA IX/XII-selective inhibitor design.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle