Design, synthesis, and characterization of novel 5-ethylsulfonyl-indazole-3-carboxamides as dual VEGFR-2 and EGFR inhibitors: apoptotic antiproliferative and immunomodulatory evaluations
Notice bibliographique
Résumé
enzyme assays demonstrated that compounds 8g and 8h exhibited potent inhibition of VEGFR-2 and EGFR. Furthermore, compounds 8g and 8h induced apoptosis by activating Bax, p53, caspase-3, 8, and 9, as well as down-regulating Bcl-2. Compounds 8g and 8h reduced TNF-α and IL-6 levels compared to dexamethasone. The computational investigation of compound 8h, a novel indazole-based urea derivative, was undertaken to rationalize its potent dual inhibition of EGFR and VEGFR-2. Molecular docking studies revealed a high binding affinity and a favorable interaction profile with key kinase residues, particularly hinge-region contacts with Met769 (EGFR) and Glu885/Asp1046 (VEGFR-2). Follow-up molecular dynamics (MD) simulations confirmed the stability of the 8h-EGFR complex over 150 ns, characterized by persistent hydrogen bonding, low RMSF in the binding site, and consistent radius of gyration. Quantum mechanical (QM) analyses, including DFT and MEP mapping, revealed a HOMO-LUMO gap of 4.55 eV, high dipole moment (9.3 D), and distinct electron-rich/hydrogen-bonding regions, supporting strong molecular interactions. Additionally, SwissADME profiling demonstrated acceptable drug-likeness, moderate solubility, and a low CYP-inhibition profile, suggesting favorable pharmacokinetics compared to the reference inhibitor erlotinib. These integrated computational findings align with experimental data on antiproliferative effects and kinase inhibition, reinforcing compound 8h as a promising dual-target anticancer candidate.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».