In vitro and in vivo activity profiles of broad-spectrum bacterial ATP synthase inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Tomatidine (TO), a natural steroidal alkaloid derived from Solanaceae (e.g., tomato), is recognized for its narrow-spectrum antibiotic activity, particularly against persistent forms of Staphylococcus aureus, such as small-colony variants (SCVs). Previous studies have shown that TO exerts its effect by inhibiting S. aureus ATP synthase. In earlier work, we synthesized nearly 100 TO analogs featuring an ethylenediamine linker branched with aromatic substituents at the C3 position, and demonstrated that several of these analogs possess notable antibacterial activity against typical (non-SCV) S. aureus strains, including methicillin-resistant S. aureus (MRSA), with minimum inhibitory concentrations (MICs) ranging from 1 to 4 μg/mL. Among these, analogs incorporating an indole (TM-247) or para-substituted aryl moiety (TM-184, -I; TM-218, -Br; TM-220, -Cl; TM-303, -CF₃) emerged as lead candidates, exhibiting potent antibacterial activity in vitro against both Gram-positive and Gram-negative bacteria, including S. aureus SCVs. In the present study, we conducted a comprehensive antibacterial profiling of this compound series, including the predecessor compound TM-02, against a panel comprising 16 Gram-positive strains, 16 antibiotic-resistant Escherichia coli isolates, and two multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains. TM-184 emerged as the most promising candidate and was subsequently subjected to an expanded in vitro evaluation across 24 clinically relevant Gram-negative bacterial species. Furthermore, TM-184 was assessed in vivo using a neutropenic mouse thigh infection model against E. coli, demonstrating significant efficacy and resulting in a substantial reduction in bacterial burden.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».